Nel maggio del 1961 venne istituito il programma Apollo, con l'obiettivo di portare un uomo sul suolo lunare e farlo ritornare a Terra. Questo progetto produsse un'ampia serie di voli pilotati e nel corso degli anni successivi vennero effettuate circa dieci missioni nell'ambito del progetto Gemini. Durante il volo della Gemini 4, Edward H. White effettuò un'attività extraveicolare per 21 minuti, utilizzando un dispositivo pressurizzato a getti di gas. Nel dicembre 1965 le Gemini 6 e 7 si avvicinarono l'una all'altra fino a una distanza inferiore al metro. La prima di esse atterrò dopo un volo di circa 20 ore, con i cosmonauti Schirra e Thomas P. Stafford. La Gemini 7, il cui equipaggio era formato da Frank Borman e James A. Lovell, Jr., rimase invece in orbita per 334 ore, fornendo importanti dati medici sulla permanenza dell'uomo nello spazio e verificando l'affidabilità del sistema di propulsione a idrogeno e ossigeno.

Nel corso dei voli delle Gemini 10, 11 e 12 vennero effettuati avvicinamenti e agganci ripetuti a un veicolo bersaglio messo preventivamente in orbita.

L'anno 1967 fu segnato da tragici incidenti per entrambe le nazioni che si proponevano il traguardo dell'esplorazione della superficie lunare. Il 27 gennaio, durante un test della navicella Apollo a Cape Kennedy, si sviluppò un incendio nel modulo di comando; a causa dell'atmosfera interna pressurizzata con ossigeno puro, le fiamme divamparono all'istante e i tre astronauti Grissom, White e Roger B. Chaffee persero la vita. Il programma Apollo venne ritardato di oltre un anno per rivedere il progetto del veicolo e i materiali utilizzati. Il 23 aprile dello stesso anno venne lanciato nello spazio dall'Urss il cosmonauta Komarov a bordo della Soyuz, una nuova navicella sovietica che poteva ospitare tre astronauti ed era dotata di un modulo di lavoro separato, accessibile attraverso un portello.

Un incidente mortale si verificò purtroppo durante il rientro nell'atmosfera terrestre, quando i cordoni per l'apertura del paracadute di atterraggio si attorcigliarono. Nell'ottobre del 1968 venne lanciato il primo Apollo con equipaggio. Gli astronauti Schirra, R. Walter Cunningham e Donn F. Eisele effettuarono 163 orbite durante le quali controllarono le prestazioni della navicella, scattarono numerose fotografie della Terra e trasmisero immagini televisive. Nel dicembre del 1968 l'Apollo 8, che portava a bordo gli astronauti Borman, Lovell e William A. Anders, compì dieci giri intorno alla Luna, quindi atterrò regolarmente. Lo sgancio, l'avvicinamento e il riaggancio del modulo lunare vennero provati nel corso delle 151 orbite terrestri dell'Apollo 9, con gli astronauti James A. McDivitt, David R. Scott e Russell L. Schweickart. L'Apollo 10 effettuò una prova generale di allunaggio, durante la quale gli astronauti Stafford e Cernan si trasferirono dal modulo di comando al Lem e scesero fino a circa 16 km dalla superficie lunare. Durante l'operazione essi provarono l'avvicinamento e il riaggancio del Lem, quindi si trasferirono di nuovo nel modulo di comando, nel frattempo affidato all'astronauta Young.
Con questa missione il progetto Apollo era pronto per portare l'uomo sulla Luna. Nello stesso periodo l'Unione Sovietica lanciò la Zond, una navicella senza equipaggio che effettuò numerose riprese e alcuni importanti esperimenti biologici.

Nell'ottobre del 1968 l'astronauta Georgi T. Beregovoi effettuò una missione di 60 orbite con la Soyuz 3, e nel gennaio dell'anno successivo le Soyuz 4 e 5 si incontrarono in orbita; mentre le due navicelle erano attaccate, i cosmonauti Aleksei S. Yeliseyev e Ievgeny V. Khrunov, utilizzando delle tute spaziali, si trasferirono dalla Soyuz 5 alla Soyuz 4, che era pilotata da Vladimir A. Shatalov.
Nell'ottobre del 1969, le Soyuz 6, 7 e 8, lanciate a un giorno di distanza l'una dall'altra, si incontrarono in orbita senza però agganciarsi. Nel giugno del 1970 la Soyuz 9, con un equipaggio di due cosmonauti, effettuò un volo record di quasi 18 giorni. Nel 1969 fu raggiunto l'obiettivo di effettuare lo sbarco sulla Luna. Il volo storico dell'Apollo 11 iniziò il 16 luglio. Dopo essere entrati in orbita lunare, Edwin E. Aldrin, Jr. e Neil A. Armstrong si trasferirono nel Lem, il modulo per l'allunaggio, mentre il modulo di comando era affidato al pilota Michael Collins.
Il modulo lunare toccò la superficie del satellite il 20 luglio, nei pressi del margine del Mare della Tranquillità e poche ore dopo Armstrong mise piede sul suolo lunare, con le parole: "Questo è un piccolo passo per un uomo, ma un balzo gigante per l'umanità".
L'astronauta venne raggiunto da Aldrin e insieme camminarono due ore sulla superficie della Luna, sperimentando una forza di gravità pari a un sesto di quella terrestre; raccolsero 21 kg di campioni del suolo, scattarono fotografie e installarono un apparato sperimentale per l'analisi del vento solare, un riflettore laser e un laboratorio per misure sismiche; issarono quindi una bandiera statunitense e comunicarono, via satellite, con il presidente Usa Richard Nixon, mentre milioni di persone seguivano in diretta la trasmissione. Armstrong e Aldrin lasciarono il nostro satellite utilizzando lo stadio superiore del Lem e sfruttando quello inferiore come rampa di lancio. Il modulo di risalita venne abbandonato dopo l'aggancio con il modulo di comando e i due astronauti si trasferirono di nuovo nella navicella. Il volo di ritorno dell'Apollo 11 non presentò inconvenienti e la navicella ammarò il 24 luglio nell'oceano Pacifico, vicino alle Hawaii, dove venne facilmente recuperata. Benché la possibilità di contaminazione da parte di organismi viventi lunari fosse remota, gli astronauti indossarono indumenti isolanti prima di lasciare la navicella e vennero sottoposti a un periodo di quarantena; i controlli medici non evidenziarono alcun problema di salute. La successiva missione di allunaggio iniziò il 14 novembre 1969, quando venne lanciato l'Apollo 12 con a bordo gli astronauti Charles Conrad Jr., Richard F. Gordon Jr. e Alan L. Bean.

Dopo l'entrata in orbita lunare, Conrad e Bean si trasferirono nel Lem, quindi sbarcarono sulla superficie del satellite ad appena 180 m dal luogo dove due anni prima si era posata la sonda Surveyor 3. I due astronauti esplorarono la zona circostante in due fasi, ciascuna di circa quattro ore, durante le quali essi effettuarono esperimenti scientifici, scattarono numerose fotografie, prelevarono campioni del suolo lunare e raccolsero alcuni pezzi del Surveyor 3 perché fossero esaminati sulla Terra.

Dopo il decollo dalla Luna e il rendez-vous con il modulo di comando pilotato da Gordon, ammararono felicemente il 24 novembre. Il successo dell'Apollo 12, che presentava caratteristiche tecniche notevolmente migliori rispetto all'Apollo 11, in particolare per quanto riguardava la precisione nello sbarco, indusse a stabilire per l'Apollo 13 un sito di allunaggio più irregolare.L'11 aprile 1970 venne lanciato l'Apollo 13, con a bordo gli astronauti Lovell, Fred W. Haise, Jr. e John L. Swigert, Jr. Una grave avaria durante il volo, prodotta dalla rottura di un serbatoio di ossigeno, costrinse gli astronauti a cancellare il piano di allunaggio.
Utilizzando l'energia e i sistemi di sopravvivenza del Lem, essi girarono attorno alla Luna e ammararono nell'oceano Pacifico meridionale, a sud di Pago Pago, il 17 aprile.

La missione fallita dell'Apollo 13 venne portata a compimento dall'equipaggio dell'Apollo 14, lanciato il 31 gennaio 1971, dopo alcune modifiche apportate alla navicella per evitare l'inconveniente occorso alla precedente. Gli astronauti Shepard, ormai veterano dello spazio, ed Edgar D. Mitchell allunarono con il Lem, mentre Stuart A.Roosa rimase nel modulo di comando in orbita lunare.Shepard e Mitchell esplorarono per oltre nove ore un'area che si credeva contenesse alcune delle rocce più vecchie mai studiate, raccogliendo circa 43 kg di campioni geologici e predisponendo delle apparecchiature per esperimenti scientifici.Il 9 febbraio 1971 gli astronauti tornarono sulla Terra senza incidenti. L'Apollo 15 venne lanciato il 26 luglio 1971, con a bordo il comandante Scott, il pilota del Lem James B. Irwin e il pilota del modulo di comando Alfred M. Worden. Scott e Irwin rimasero 2 giorni e 18 ore sulla superficie lunare ai margini del mare Imbrium, in prossimità della scarpata profonda 366 m di Hadley e degli Appennini lunari, una delle catene più alte. Nel corso della loro esplorazione, gli astronauti percorsero più di 28,2 km nella zona del monte Hadley, servendosi di un rover elettrico a quattro ruote. Prepararono inoltre una complessa serie di strumenti scientifici e raccolsero circa 91 kg di rocce, tra cui un frammento di circa 4,6 miliardi di anni che venne ritenuto un costituente della crosta cristallina originale del satellite. Una telecamera lasciata al suolo riprese la partenza di Scott e Irwin dalla superficie della Luna; prima che l'equipaggio lasciasse l'orbita lunare per ritornare verso la Terra, venne lanciato un "subsatellite" di 35,6 kg, progettato per trasmettere dati sui campi gravitazionale, magnetico e di alta energia dell'ambiente lunare. Nel corso del viaggio di ritorno, Worden fece una passeggiata spaziale di 16 minuti quando la navicella si trovava a circa 315.400 km dalla Terra.
Gli astronauti dell'Apollo 15 ammararono senza incidenti il 7 agosto, circa 530 km a nord delle Hawaii. Il 16 aprile 1972 gli astronauti Young, Charles Moss Duke, Jr. e Thomas Kenneth Mattingly vennero lanciati verso la Luna a bordo dell'Apollo 16, per esplorare le colline di Cartesio e le pianure di Cayley.Il 20 aprile, mentre Mattingly li attendeva in orbita, gli altri due astronauti effettuarono l'allunaggio nell'area prevista, dove rimasero 20 ore e 14 minuti, eseguendo numerosi esperimenti, percorrendo circa 26,6 km con il rover e prelevando oltre 97 kg di campioni di rocce. Le missioni verso la Luna programmate dagli Stati Uniti si conclusero con il volo dell'Apollo 17, tra il 6 e il 19 dicembre 1972. Nel corso della missione di 13 giorni, l'astronauta Cernan e il geologo Harrison H. Schmitt rimasero 22 ore sul suolo lunare, percorsero 35 km con il rover ed esplorarono la regione della valle di Taurus-Littrow, mentre al comandante Ronald E. Evans era affidato il modulo di comando.